當(dāng)前細(xì)菌耐藥性形勢日趨嚴(yán)峻，已成為全球關(guān)注的焦點。細(xì)菌的耐藥性又稱為抗藥性，是微生物對抗微生物藥物的相對抗性。微生物產(chǎn)生耐藥性是微生物進化的自然規(guī)律，是耐藥基因長期進化的必然結(jié)果。有抗微生物藥物就一定有耐藥性存在，一種新耐藥菌株的出現(xiàn)，也必然會有一種制服它的新藥產(chǎn)生。迄今為止，幾乎所有致病微生物和非致病(條件)微生物或多或少均有耐藥菌株產(chǎn)生。

一、細(xì)菌耐藥的類型

細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性，可分為固有耐藥性和獲得耐藥性2種。

1、固有耐藥性。也稱天然耐藥性或內(nèi)源性耐藥性，它決定了抗微生物藥物的抗菌譜。這種耐藥基因是由染色體編碼介導(dǎo)，即DNA或RNA突變所引起的。如腸道桿菌對青霉素的耐藥和銅綠假單胞菌對多種抗菌藥不敏感。前者如喹諾酮類藥物對大腸桿菌耐藥，后者如利福平對結(jié)核桿菌耐藥。天然耐藥性由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，這種耐藥性的主要特點是發(fā)生概率較低，但往往表現(xiàn)多重耐藥性。

多重耐藥性系指細(xì)菌同時對多種常用抗微生物藥物發(fā)生的耐藥性，主要機制是外排膜泵基因突變，其次是外膜滲透性的改變和產(chǎn)生超廣譜酶。當(dāng)前最為常見的是革蘭氏陽性菌中的耐多藥金黃色葡萄球菌等；革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、沙門氏菌等。

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2、獲得性耐藥性。是指以前敏感以后變?yōu)槟退幷?，即微生物接觸抗微生物藥物后，由于遺傳基因的變化、生存代謝途徑的改變等而產(chǎn)生的耐藥性。獲得耐藥性，即一般所指的耐藥性，是指細(xì)菌在多次接觸抗菌藥物后，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理及生化功能的改變，從而形成具有抗藥性的變異菌株，它們對藥物的敏感性下降或消失。某種病原菌對一種藥物產(chǎn)生耐藥性后，往往對同一類的藥物也具有耐藥性，這種現(xiàn)象稱為交叉耐藥性。交叉耐藥性有完全交叉耐藥性及部分交叉耐藥性之分。完全交叉耐藥性是雙向的，如多殺性巴氏桿菌對磺胺嘧啶產(chǎn)生耐藥后，對其他磺胺類藥均產(chǎn)生耐藥；部分交叉耐藥性是單向的，如氨基糖苷類之間，對鏈霉素耐藥的細(xì)菌，對慶大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感，而對慶大霉素、卡那霉素、新霉素耐藥的細(xì)菌，對鏈霉素也耐藥。交叉耐藥性是可互相傳遞的，主要發(fā)生在結(jié)構(gòu)相似的抗菌藥物之間。如目前大腸桿菌對喹諾酮類藥物的交叉耐藥率巳超過60%。此外，有些抗菌藥在體外藥敏試驗呈耐藥，但在體內(nèi)仍具抗菌活性，稱為假性耐藥。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是抗菌藥物在獸醫(yī)臨床應(yīng)用中的一個嚴(yán)重問題。臨床上最為常見的耐藥性是平行性地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來，即通過質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，但亦有可由染色體介導(dǎo)的耐藥性。由質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性，特點是方式多(轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合和易位)，發(fā)生率高，通常表現(xiàn)為產(chǎn)生失活酶或修飾酶而耐藥。在抗微生物藥物使用以前就有質(zhì)粒存在，但很少攜帶耐藥基因，自抗菌藥使用以來，質(zhì)粒已成為捕獲或傳播耐藥基因的最佳載體。耐藥基因不僅可垂直傳給子代，更重要的是可在不同微生物的種屬間進行水平傳播，從而給臨床治療帶來重重困難。

值得注意的是耐藥性的形成與用藥劑量大小、時間長短并非絕對相關(guān)。一般認(rèn)為，一種藥物在臨床應(yīng)用2年內(nèi)就發(fā)生耐藥者，繼續(xù)使用耐藥性可繼續(xù)存在或進一步發(fā)展；若2年內(nèi)未發(fā)生耐藥者，即使長期使用也不會發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

二、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機制

(一)產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶使藥物失活。

細(xì)菌通過耐藥因子產(chǎn)生破壞抗微生物藥物的酶，一般有水解酶和鈍化酶2種。如細(xì)菌接觸β-內(nèi)酰胺類藥物后可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)的各種β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開而失活。細(xì)菌接觸氨基糖苷類藥物后可產(chǎn)生鈍化酶，包括乙酯化酶、磷酸化酶和腺苷化酶三大類，可使不同的氨基糖苷類藥物的氨基乙酰化、羥基磷酸化或羥基腺苷化而失活。

(二)作用靶位結(jié)構(gòu)的改變。?

染色體的突變或/和耐藥質(zhì)粒的獲得均可改變抗微生物藥物作用的靶位，使抗微生物藥物失效或活性減弱而呈現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。例如，已知大腸桿菌與綠膿桿菌的細(xì)胞內(nèi)膜中都存在6種青霉素結(jié)合蛋白，其中PBP-1a、PBP-1b、PBP-2和PBP-3為細(xì)菌生命所必需，稱為主要靶蛋白。青霉素類與頭孢菌素類藥物就是與其中1個或多個主要靶蛋白結(jié)合而呈殺菌作用。細(xì)菌則可通過改變靶蛋白與抗微生物藥物的親和力不被結(jié)合或增加靶蛋白數(shù)量來避免主要靶蛋白全部被結(jié)合，從而對抗微生物藥物產(chǎn)生耐藥性。

(三)改變代謝途徑。?

細(xì)菌亦可改變二氫葉酸合成酶和合成新的二氫葉酸還原酶，分別降低磺胺類藥物的親和力而產(chǎn)生耐藥性。阻斷微生物必需的特異性代謝的藥物，如甲氧芐啶(TMP)能抑制二氫葉酸還原酶，磺胺能抑制二氫葉酸合成酶，使細(xì)菌的葉酸代謝受到阻斷。

(四)主動外排作用。

細(xì)胞膜的主動外排機制是由各種外排蛋白系統(tǒng)介導(dǎo)的抗菌藥從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)泵出的主動排出過程，故稱主動外排系統(tǒng)( active efflux system)，是獲得性耐藥的重要機制之一。能被細(xì)菌主動外排機制泵出菌體外引起耐藥的抗菌藥物主要有四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類等。

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(五)細(xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變。?

由于細(xì)菌細(xì)胞壁障礙或細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變，使抗微生物藥物無法進入細(xì)胞內(nèi)達到作用靶位產(chǎn)生耐藥性。如綠膿桿菌具有強大的膜屏障作用，使很多抗微生物藥物都不能通過外膜抵達靶位，使綠膿桿菌對很多抗微生物藥物具有固有耐藥性。細(xì)菌也可以在接觸抗微生物藥物后改變外膜Prion蛋白組成或數(shù)量，加強外膜的屏障作用而產(chǎn)生獲得耐藥性。一些革蘭氏陰性菌對四環(huán)素類及氨基糖苷類產(chǎn)生耐藥性是由于耐藥菌在所帶的質(zhì)粒誘導(dǎo)下產(chǎn)生3種新的膜孔蛋白，阻塞了外膜親水性通道，使藥物不能進入菌體而形成耐藥性。革蘭氏陰性菌及銅綠假單胞菌細(xì)胞外膜親水通道功能的改變也會使細(xì)菌對某些廣譜青霉素和第三代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性。

有些藥物可直接作用于微生物細(xì)胞膜，影響膜的通透性而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的外透，包括多黏菌素、多黏菌素E甲磺酸等。有些抗真菌藥物與細(xì)胞壁固醇結(jié)合導(dǎo)致膜的通透性改變，胞質(zhì)內(nèi)容物漏出導(dǎo)致真菌死亡，如多烯類抗真菌藥、制霉菌素以及兩性霉素B等。

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• 臨床用藥對策

抗微生物藥物根據(jù)其作用方式可分為2類：

①濃度依賴型抗菌藥。這類抗微生物藥物濃度越高殺菌力越強，如喹諾酮類藥物、氨基糖苷類藥物等等。②非濃度依賴型(時間依賴型)抗菌藥。這類藥物的峰值濃度相對不重要，而藥物濃度維持在最低抑菌濃度以上的時間對殺菌力更為重要。針對當(dāng)前致病性細(xì)菌的耐藥較為普遍和嚴(yán)重的問題，在獸醫(yī)臨床實踐中應(yīng)當(dāng)采取的對策有：

1、依據(jù)病情進行必要的藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果和疾病指征進行合理的選藥用藥。

2、盡量選用窄譜、高含量的抗菌藥物，一般療程3-5天，如3天未見明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)盡快更換藥物。如廣州白云山寶神動保生產(chǎn)的32.5%硫酸新霉素可溶性粉、50%鹽酸土霉素可溶性粉、50%鹽酸多西環(huán)素可溶性粉和75%復(fù)方磺胺氯達嗪鈉粉等等。

3、選用具有消除致病菌耐藥性的復(fù)方制劑產(chǎn)品。如最為常見的是廣州白云山寶神動保生產(chǎn)的復(fù)方阿莫西林粉、復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉預(yù)混劑(商品名：泰滅凈)以及復(fù)方磺胺二甲嘧啶鈉可溶性粉(商品名：球快靈)等。

4、聯(lián)合用藥應(yīng)有明確指征，一般以1-2種抗菌藥為宜，最好不同時使用抗菌藥、抗真菌藥和抗原蟲藥，否則不但無助于感染的解決，而且更增加毒副反應(yīng)。

[方案1] 復(fù)方阿莫西林＋氨基糖苷類拌料或飲水。

[方案2]?中藥散劑/口服液等＋1至2種抗菌藥物拌料或飲水。

[方案3] 中藥顆粒劑＋1至2種抗菌藥物拌料或飲水。

5、發(fā)病時，前期先用中藥口服液/散劑進行調(diào)理，然后再用抗生素藥物等進行治療。

6、平時注重用中藥或微生態(tài)制劑進行預(yù)防保健，以消除細(xì)菌的耐藥抗藥性，提高發(fā)病時用藥的治療效果。

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